Quiconque découvre les salles blanches se heurte vite à une cacophonie de vocabulaire. Une norme parle d'« ISO classe 7 », une autre de « Grade C », une troisième de « Class 10 000 » et il s'agit souvent de la même qualité d'air, exprimée selon des systèmes de classification différents nés en parallèle. Cette mise en regard dépasse la simple question de terminologie : la gradation d'une salle détermine les exigences de ventilation, les règles d'habillage, la fréquence des contrôles, et in fine la façon dont un poste de travail est aménagé à l'intérieur de cette salle. Cet article met en parallèle les principaux systèmes de classification accessibles publiquement, chacun accompagné d'un lien vers la source originale, non commerciale.

Aux origines : de Whitfield au Federal Standard 209E

Le concept moderne de la salle blanche est attribué au physicien américain Willis Whitfield, qui à partir de 1958 travaillait chez Sandia Corporation (aujourd'hui Sandia National Laboratories) sur des problèmes de contamination affectant la fabrication de commutateurs électromécaniques. Le 28 décembre 1960, il consigna une conception qui renversait le problème : au lieu de tenir la contamination à l'extérieur, il fit circuler de l'air filtré en continu et de façon unidirectionnelle à travers la pièce, de sorte que les particules soient constamment évacuées plutôt que de s'accumuler. Un premier prototype fonctionnait dès novembre 1961 et affichait environ 750 particules de poussière par pied cube, soit environ mille fois plus propre que les salles utilisées à l'époque [1]. Ce principe de base — l'air circulant de façon homogène à travers la pièce via des filtres plutôt qu'en circulant en boucle, est toujours à la base de la quasi-totalité des salles blanches actuelles, et a été adopté notamment par l'industrie des semi-conducteurs et l'industrie pharmaceutique, par la NASA et par les hôpitaux (la première salle d'opération construite sur ce principe date de janvier 1966) [1].

Sur la base de ce principe parut, en décembre 1963, le premier Federal Standard 209, qui établissait trois classes de propreté et introduisait le terme « Class 100 » pour désigner le flux d'air laminaire [1]. Les révisions ultérieures, jusqu'au Federal Standard 209E inclus, sont restées la référence américaine, avec les appellations bien connues « Class 100 », « Class 1 000 », « Class 10 000 » et « Class 100 000 » : le nombre de particules de 0,5 µm ou plus tolérées par pied cube d'air. Cette norme appartient désormais à l'histoire : sur recommandation du groupe de travail CC100 de l'Institute of Environmental Sciences and Technology (IEST), l'organisme désigné par la GSA comme « Preparing Activity » pour cette norme , la U.S. General Services Administration (GSA) a officiellement abrogé le Federal Standard 209E le 29 novembre 2001, au profit de la série internationale ISO 14644 (développée par l'ISO/TC 209) [2]. La terminologie ancienne continue néanmoins de circuler dans la pratique, y compris dans des documents officiels américains plus récents (voir plus loin).

ISO 14644-1 : la référence internationale pour la propreté de l'air

La norme qui a remplacé le Federal Standard 209E à l'échelle internationale est l'ISO 14644-1, publiée par l'International Organization for Standardization. Elle classe la propreté de l'air d'un espace selon la concentration de particules en suspension de différentes tailles, mesurée à l'aide d'un compteur optique de particules (light scattering airborne particle counter) [3]. La norme distingue neuf classes, de l'ISO classe 1 (concentration de particules extrêmement faible, utilisée par exemple dans l'industrie des semi-conducteurs) à l'ISO classe 9 (comparable à l'air intérieur ordinaire).

Les valeurs limites, le nombre maximal de particules toléré par mètre cube d'air, par taille de particule , se résument ainsi [4] :

• ISO 3 — ≥ 0,1 µm : 1 000; ≥ 0,3 µm : 102; ≥ 0,5 µm : 35
• ISO 4 — ≥ 0,1 µm : 10 000; ≥ 0,3 µm : 1 020; ≥ 0,5 µm : 352; ≥ 1 µm : 83
• ISO 5 — ≥ 0,1 µm : 100 000; ≥ 0,3 µm : 10 200; ≥ 0,5 µm : 3 520; ≥ 1 µm : 832
• ISO 6 — ≥ 0,1 µm : 1 000 000; ≥ 0,3 µm : 102 000; ≥ 0,5 µm : 35 200; ≥ 1 µm : 8 320; ≥ 5 µm : 293
• ISO 7 — ≥ 0,5 µm : 352 000; ≥ 1 µm : 83 200; ≥ 5 µm : 2 930
• ISO 8 — ≥ 0,5 µm : 3 520 000; ≥ 1 µm : 832 000; ≥ 5 µm : 29 300
• ISO 9 — ≥ 0,5 µm : 35 200 000; ≥ 1 µm : 8 320 000; ≥ 5 µm : 293 000

Un « — » signifie que la concentration à ce niveau de particules est trop élevée pour être mesurée ou classée de façon pertinente. À titre de comparaison : les anciennes classes américaines du Federal Standard 209E se transposent directement sur ces classes ISO, Class 100 correspond à l'ISO classe 5, Class 1 000 à l'ISO classe 6, Class 10 000 à l'ISO classe 7, et Class 100 000 à l'ISO classe 8. Ces quatre lignes centrales (ISO 5 à 8) sont confirmées de façon indépendante par la FDA américaine, qui applique exactement les mêmes valeurs limites pour ces classes dans sa propre ligne directrice [7].

L'Annexe 1 des BPF européennes : des gradations A à D pour l'industrie pharmaceutique

Pour la fabrication de médicaments, une simple classe ISO ne suffit pas : les « Lignes directrices relatives aux bonnes pratiques de fabrication » (BPF) européennes, et plus spécifiquement leur Annexe 1, imposent leur propre classification à l'aide des lettres A, B, C et D. Cette version de l'Annexe 1 a été publiée par la Commission européenne le 25 août 2022 (référence C(2022) 5938 final) et est pleinement applicable depuis le 25 août 2024 [5].

L'Annexe 1 établit par ailleurs une distinction que la norme ISO ne fait pas par défaut : le statut « au repos » (la salle est opérationnelle, mais personne n'y travaille) par rapport à « en activité » (la production est effectivement en cours, avec du personnel présent et des équipements en fonctionnement). Ces deux états ont des valeurs limites distinctes [5] :

• Grade A — ≥ 0,5 µm au repos : 3 520; en activité : 3 520; ≥ 5 µm au repos : non spécifié; en activité : non spécifié
• Grade B — ≥ 0,5 µm au repos : 3 520; en activité : 352 000; ≥ 5 µm au repos : non spécifié; en activité : 2 930
• Grade C — ≥ 0,5 µm au repos : 352 000; en activité : 3 520 000; ≥ 5 µm au repos : 2 930; en activité : 29 300
• Grade D — ≥ 0,5 µm au repos : 3 520 000; en activité : non prédéterminé; ≥ 5 µm au repos : 29 300; en activité : non prédéterminé

Le Grade A est la zone critique pour les opérations à haut risque, par exemple la zone de remplissage d'une ligne aseptique, le bol de bouchons, ou le conditionnement primaire ouvert, et est généralement protégé localement par un flux d'air unidirectionnel au sein d'un isolateur ou d'un système RABS. Le Grade B constitue l'environnement d'arrière-plan autour d'une zone Grade A non isolée. Les Grades C et D sont utilisés pour des étapes moins critiques de la production, comme la préparation de solutions qui seront encore filtrées [5].

Au-delà des concentrations de particules, l'Annexe 1 fixe également des limites microbiologiques, mesurées par prélèvement d'air actif, boîtes de sédimentation et boîtes de contact [5] :

• Grade A — Air : aucune croissance; Boîtes de sédimentation (4 h) : —; Boîtes de contact : —
• Grade B — Air : 10; Boîtes de sédimentation (4 h) : 5; Boîtes de contact : 5
• Grade C — Air : 100; Boîtes de sédimentation (4 h) : 50; Boîtes de contact : 25
• Grade D — Air : 200; Boîtes de sédimentation (4 h) : 100; Boîtes de contact : 50

PIC/S : les mêmes valeurs limites, appliquées dans le monde entier

La classification européenne de l'Annexe 1 n'est pas isolée. Le Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme (PIC/S), un partenariat regroupant les autorités du médicament de plus de 50 pays dans le monde, y compris des pays hors UE,, applique dans son propre guide BPF (PE 009) une Annexe 1 avec une structure Grade A/B/C/D identique et les mêmes valeurs limites, tant particulaires que microbiologiques [6]. Cela fait de la classification A à D, dans la pratique, une référence acceptée à l'échelle internationale, et non une simple particularité européenne.

L'angle américain : la FDA et une terminologie qui n'a jamais tout à fait disparu

Même si le Federal Standard 209E a été officiellement abrogé en 2001, la Food and Drug Administration (FDA) américaine continue d'utiliser les termes familiers, aux côtés de leurs équivalents ISO, dans sa ligne directrice « Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing — Current Good Manufacturing Practice » (à l'origine 2004, dernière mise à jour en mai 2020) [7] :

• Class 100 (ISO 5) — la zone critique où le produit stérile est exposé
• Class 1 000 (ISO 6) — zone propre de soutien
• Class 10 000 (ISO 7) — niveau minimal pour les zones adjacentes à la ligne aseptique
• Class 100 000 (ISO 8) — activités moins critiques

La ligne directrice de la FDA souligne par ailleurs que les mesures de classification doivent de préférence être réalisées en conditions dynamiques, c'est-à-dire avec du personnel présent et des équipements en fonctionnement, car cela donne une image plus réaliste qu'une mesure effectuée dans une salle vide et statique [7].

De la norme à la pratique : ce qu'une gradation signifie pour ceux qui y travaillent

Derrière chacun de ces chiffres et de ces lettres se cache une conséquence bien réelle pour les personnes qui travaillent dans l'espace concerné : plus la gradation est stricte, plus les règles d'habillage sont contraignantes, plus le nombre de renouvellements d'air par heure est élevé, et plus la liberté de mouvement est limitée afin d'éviter les turbulences, et donc la dispersion des particules. Cela a également un impact direct sur le poste de travail lui-même : le mobilier et les équipements dans un environnement Grade B ou ISO classe 5 doivent répondre à des exigences précises en matière de matériau, de finition et de nettoyabilité, et la manière dont un poste de travail est aménagé peut contribuer à préserver plus facilement le flux d'air prescrit. La classification d'une salle n'est donc pas seulement une affaire de service qualité, elle constitue aussi un point de départ pour la conception des postes de travail appelés à y fonctionner.

Sources

[1] Sandia National Laboratories, « The Works of Willis Whitfield » (collection Giants of Sandia), publication historique officielle consacrée à Willis Whitfield et à l'invention de la salle blanche à flux d'air laminaire (conception consignée le 28 décembre 1960, prototype opérationnel en novembre 1961). https://www.sandia.gov/app/uploads/sites/194/2022/01/GIANTS_WHITFIELD_FINAL.pdf

[2] Institute of Environmental Sciences and Technology (IEST), « Federal Standard 209E Cancellation » , confirmation officielle de l'abrogation du Federal Standard 209E par la U.S. General Services Administration le 29 novembre 2001, sur recommandation du groupe de travail CC100 de l'IEST, au profit de la série ISO 14644. https://www.iest.org/Standards-RPs/ISO-Standards/FED-STD-209E

[3] International Organization for Standardization, « ISO 14644-1:2015 , Cleanrooms and associated controlled environments , Part 1: Classification of air cleanliness by particle concentration ». https://www.iso.org/standard/53394.html

[4] Tableau de classification ISO 14644-1 (concentration de particules par classe ISO). Le tableau complet couvrant les neuf classes ISO constitue un contenu protégé par le droit d'auteur, que l'ISO ne met à disposition que moyennant achat , la norme officielle (« ISO 14644-1:2015 ») peut être commandée directement sur la boutique en ligne de l'ISO, à l'adresse https://www.iso.org/standard/53394.html. Les chiffres présentés ici sont tirés d'une synthèse gratuite publiée sur Wikipédia, « Cleanroom » : https://en.wikipedia.org/wiki/Cleanroom. Les quatre classes centrales (ISO 5 à 8, les plus pertinentes en pratique pharmaceutique et de laboratoire) sont en outre confirmées de façon indépendante par la ligne directrice officielle de la FDA, citée en source [7].

[5] Commission européenne, EudraLex Volume 4, « EU Guidelines for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use , Annex 1: Manufacture of Sterile Medicinal Products », C(2022) 5938 final, publiée le 25 août 2022, pleinement applicable depuis le 25 août 2024. https://health.ec.europa.eu/document/download/e05af55b-38e9-42bf-8495-194bbf0b9262_en?filename=20220825_gmp-an1_en_0.pdf

[6] Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme (PIC/S), « Guide to Good Manufacturing Practice for Medicinal Products » (PE 009-17), Annexes. https://picscheme.org/docview/8881

[7] U.S. Food and Drug Administration, « Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing , Current Good Manufacturing Practice », à l'origine octobre 2004, dernière mise à jour le 4 mai 2020. https://www.fda.gov/media/71026/download